Méthodes
Cette analyse comprend les données de quatre essais contrôlés, randomisés et en aveugle en cours réalisés au Royaume-Uni, au Brésil et en Afrique du Sud. Les participants âgés de 18 ans et plus ont été assignés au hasard (1: 1) au vaccin ChAdOx1 nCoV-19 ou au contrôle (vaccin contre le méningocoque des groupes A, C, W et Y conjugué ou solution saline). Les participants du groupe ChAdOx1 nCoV-19 ont reçu deux doses contenant 5 × 10 10particules virales (dose standard; cohorte SD / SD); un sous-ensemble de l'essai au Royaume-Uni a reçu une demi-dose comme première dose (faible dose) et une dose standard comme deuxième dose (cohorte LD / SD). L'analyse d'efficacité primaire comprenait le COVID-19 symptomatique chez des participants séronégatifs avec un écouvillon positif au test d'amplification d'acide nucléique plus de 14 jours après une deuxième dose de vaccin. Les participants ont été analysés en fonction du traitement reçu, avec un seuil de données le 4 novembre 2020. L'efficacité du vaccin a été calculée comme 1 - risque relatif dérivé d'un modèle de régression de Poisson robuste ajusté pour l'âge. Les études sont enregistrées sur ISRCTN89951424 et ClinicalTrials.gov , NCT04324606 , NCT04400838 et NCT04444674 .
Résultats
Interprétation
Financement
introduction
Malgré la propagation mondiale du virus, une grande partie de la population de nombreux pays aurait jusqu'ici échappé à l'infection et reste non immunisée contre le SRAS-CoV-2.
Les vaccins pourraient jouer un rôle important dans l'augmentation de l'immunité de la population, la prévention des maladies graves et la réduction de la crise sanitaire actuelle. En réponse, des efforts mondiaux rapides pour développer et tester des vaccins contre le SRAS-CoV-2 ont conduit à un nombre sans précédent de vaccins candidats à démarrer des essais cliniques en 2020. Actuellement, 48 vaccins sont en cours d'évaluation clinique.Plusieurs d'entre eux ont montré une bonne sécurité et une bonne immunogénicité, et 11 d'entre eux sont actuellement en cours d'évaluation dans des études d'efficacité clinique de phase 3.Le vaccin ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) a été développé à l'Université d'Oxford et consiste en un vecteur adénoviral chimpanzé déficient en réplication ChAdOx1, contenant le gène de l'antigène de la glycoprotéine de surface structurelle SARS-CoV-2 (protéine de pointe; nCoV-19).
Après le lancement d'un essai clinique de phase 1 au Royaume-Uni (COV001) le 23 avril 2020, trois autres essais contrôlés randomisés du vaccin candidat ont été lancés au Royaume-Uni (COV002), au Brésil (COV003) et en Afrique du Sud (COV005). Un autre essai de phase 1/2 a récemment été lancé au Kenya et n'est pas rapporté ici. L'immunogénicité résulte de l'étude de phase 1/2 au Royaume-Uni, COV001, menée auprès de 1077 adultes en bonne santé âgés de 18 à 55 ans,
et une cohorte de phase 2 dans COV002 chez les personnes âgées (≥ 56 ans)ont été publiées et présentent un profil de sécurité acceptable pour le vaccin avec induction d'anticorps de liaison et de neutralisation ainsi que la génération de réponses immunospot enzymatiques interféron-γ, avec des titres d'anticorps plus élevés après une seconde dose de vaccin., , L'étude de phase 1 (COV001) comprenait une cohorte d'efficacité et les études de phase 2 et 3 (COV002, COV003 et COV005) ont élargi le recrutement à une population plus large de participants présentant une probabilité plus élevée d'exposition au virus, tels que les agents de santé. Les critères d'exclusion ont été réduits pour les essais de phase 3, de sorte que les adultes plus âgés et les personnes présentant une gamme de comorbidités ont également été recrutés.Toutes les études ont terminé le recrutement de leurs cohortes d'efficacité respectives et sont en phase de suivi. Les études pédiatriques n'ont pas encore été lancées.
Ici, nous présentons l'analyse intermédiaire combinée de l'efficacité et de la sécurité à partir d'essais contrôlés randomisés de ChAdOx1 nCoV-19.
Méthodes
Aperçu
Malgré des différences mineures entre les études, il existe une cohérence suffisante pour justifier la proposition d'une analyse groupée des données, ce qui fournira une plus grande précision pour les résultats d'efficacité et d'innocuité que ce qui peut être obtenu dans les études individuelles et fournit une compréhension plus large de l'utilisation du vaccin. dans différentes populations. Une fois les études en cours, un plan d'analyse statistique pour l'analyse globale mise en commun de ces études a été élaboré avant le verrouillage des données le 4 novembre 2020 et l'analyse, et a été finalisé avec des commentaires approfondis des régulateurs nationaux et internationaux (y compris les médicaments et les produits de santé. Regulatory Agency [UK] et European Medicines Agency [UE]), y compris la justification de l'inclusion de groupes recevant différentes doses de vaccin dans l'analyse (voir le plan d'analyse statistique pour plus de détails;annexe 2 p. 2-73). Tous les participants aux quatre essais ont fourni un consentement éclairé écrit.
Les détails des modifications apportées aux quatre protocoles d'essai et du plan d'analyse statistique sont inclus dans l' annexe 2 (pp 9, 178–182, 327–335, 438–441, 548–550).
Conception de l'étude et participants
COV001 (Royaume-Uni)
COV002 (Royaume-Uni)
Deux groupes de dosage ont été inclus dans COV002: les participants qui ont reçu une faible dose du vaccin (2 · 2 × 10 10 particules virales) comme première dose et ont été boostés avec une dose standard (dans le groupe LD / SD), et les cohortes suivantes qui ont été vaccinés avec deux vaccins à dose standard (groupe SD / SD). Le dosage initial dans COV002 était avec un lot fabriqué dans une organisation de fabrication sous contrat utilisant la purification chromatographique. Lors du contrôle qualité de ce deuxième lot, des différences ont été observées entre les méthodes de quantification (spectrophotométrie et PCR quantitative [qPCR]) priorisées par les différents sites de fabrication. En concertation avec le régulateur national (Agence de régulation des médicaments et des produits de santé), nous avons sélectionné une dose de 5 × 10 10particules virales par spectrophotomètre (2 · 2 × 10 10 particules virales par qPCR), afin d'être cohérent avec l'utilisation de la spectrophotométrie dans l'étude de phase 1 (COV001),
et s'assurer que la dose se situe dans une plage sûre et immunogène selon les mesures effectuées par les deux méthodes. Un profil de réactogénicité plus faible que prévu a été noté dans l'essai et une interférence inattendue d'un excipient avec le test de spectrophotométrie a été identifiée. Après examen et approbation par le régulateur, il a été conclu que la lecture de qPCR (faible dose) était plus précise et les doses supplémentaires ont été ajustées à la dose standard (5 × 10 10 particules virales) à l'aide d'un test de qPCR. Le protocole a été modifié le 5 juin 2020, entraînant le recrutement de deux groupes distincts avec des schémas posologiques différents sans interruption du recrutement (version 6.0; annexe 2p 330). Une série de tests a maintenant été développée pour la caractérisation de la concentration (qui a confirmé le dosage faible et standard), et les futurs lots sont tous libérés avec une dose spécifiée de 3 · 5–6 · 5 × 10 10 particules virales, et cela a été utilisé pour les doses de rappel dans l'analyse d'efficacité présentée ici.La cohorte LD / SD (âgée de 18 à 55 ans) a été enrôlée pendant 11 jours entre le 31 mai et le 10 juin 2020. La cohorte SD / SD (âgée de 18 à 55 ans) a été recrutée du 9 juin au 20 juillet 2020. Par la suite , le recrutement des cohortes plus âgées a commencé (à partir du 8 août 2020 pour les participants âgés de 56 à 69 ans et à partir du 13 août 2020 pour les participants âgés de 70 ans ou plus), qui ont tous reçu deux doses standard (cohorte SD / SD ). Chaque site a mis en œuvre l'amendement du protocole avant de passer d'une administration à faible dose à une administration à dose standard, et il n'y avait donc pas de chevauchement dans le recrutement des participants dans ces cohortes.
Les cohortes de 18 à 55 ans étaient initialement prévues comme cohortes d'efficacité à dose unique. Cependant, le protocole a été modifié le 20 juillet 2020 pour offrir une seconde dose aux participants de ces cohortes en raison des réponses de rappel robustes identifiées dans l'évaluation des cohortes d'immunogénicité précoce (version 9.0; annexe 2 pp 331-332) .
La stimulation a commencé le 3 août 2020, ce qui a entraîné un écart plus long entre les vaccins de premier et de rappel dans ces cohortes que pour les personnes âgées de 55 à 69 ans et celles âgées de 70 ans ou plus, car ces participants ont été recrutés dans des groupes à deux doses dès le début .Les résultats des participants inscrits dans les sous-groupes d'immunogénicité ont déjà été publiés, y compris un petit sous-ensemble qui a reçu un rappel à faible dose.
Tous les détails sont disponibles dans le protocole de l'étude ( annexe 2 pp 184–342) et les procédures ont été décrites précédemment.COV003 (Brésil)
COV005 (Afrique du Sud)
Un comité indépendant combiné de surveillance de la sécurité des données examine régulièrement les données de sécurité des quatre essais.
Randomisation et masquage
Procédures
Les évaluations de base comprenaient un examen des critères d'inclusion et d'exclusion, les antécédents médicaux, la mesure des signes vitaux, un examen clinique axé sur les antécédents et la collecte de sérum pour la sérologie du SRAS-CoV-2.
Les participants des quatre essais ont été invités à contacter le site d'étude s'ils présentaient des symptômes spécifiques associés au COVID-19 et recevaient régulièrement des rappels pour le faire. Ceux qui répondaient aux critères symptomatiques ont subi une évaluation clinique, un écouvillon prélevé pour un test d'amplification d'acide nucléique (TAAN) et des échantillons de sang prélevés pour la sécurité et l'immunogénicité. Au Royaume-Uni et au Brésil, la liste des symptômes éligibles à l'écouvillonnage comprenait l'un des éléments suivants: fièvre d'au moins 37 · 8 ° C, toux, essoufflement et anosmie ou agueusie. En Afrique du Sud, la liste des symptômes éligibles à l'écouvillonnage était plus large et comprenait en outre myalgie, frissons, maux de gorge, maux de tête, congestion nasale, diarrhée, écoulement nasal, fatigue, nausées, vomissements et perte d'appétit.
Dans toutes les études, si les participants étaient testés en dehors de l'essai, que ce soit sur leur lieu de travail s'il s'agissait d'un agent de santé ou par des prestataires privés, ces résultats étaient enregistrés et évalués par un comité d'examen indépendant masqué. La source de chaque écouvillon a été enregistrée ainsi que les détails du kit de test le cas échéant.
Pour tester les infections asymptomatiques, les participants au COV002 au Royaume-Uni ont été invités à fournir un prélèvement hebdomadaire auto-administré du nez et de la gorge pour le test NAAT à partir d'une semaine après la première vaccination à l'aide de kits fournis par le ministère britannique de la Santé et des Affaires sociales (DHSC). Les participants ont reçu des kits de test à domicile fournis par le DHSC qui comprenaient des instructions étape par étape sur la façon de faire un auto-écouvillon et un lien vers une vidéo de démonstration. L'équipe d'essai du site a fourni un soutien pour la logistique de l'emballage et le retour des kits de test et le suivi des résultats des écouvillons aux participants si nécessaire. Les écouvillons ont été prélevés par les participants à leur domicile et postés dans des laboratoires de test DHSC dédiés pour traitement. Les participants ont été directement informés de leurs résultats par SMS ou e-mail du National Health Service (NHS).Les résultats des écouvillons des participants en Angleterre et au Pays de Galles ont été fournis quotidiennement au statisticien de l'essai par le NHS et comparés aux individus sur la base des données d'identification personnelle (nom, date de naissance, numéro NHS et code postal). Les résultats des écouvillons des participants en Écosse n'étaient pas disponibles pour l'équipe d'étude au moment de la coupure des données pour cette analyse, mais seront inclus dans les analyses futures. Tous les résultats de prélèvement qui n'ont pas pu être appariés à un participant à l'étude en utilisant au moins deux éléments de données personnelles n'ont pas été ajoutés à la base de données de l'étude.mais sera inclus dans les analyses futures. Tous les résultats de prélèvement qui n'ont pas pu être appariés à un participant à l'étude en utilisant au moins deux éléments de données personnelles n'ont pas été ajoutés à la base de données de l'étude.mais sera inclus dans les analyses futures. Tous les résultats de prélèvement qui n'ont pas pu être appariés à un participant à l'étude en utilisant au moins deux éléments de données personnelles n'ont pas été ajoutés à la base de données de l'étude.
Au Brésil, il n'y avait pas de plan de dépistage des infections asymptomatiques. En Afrique du Sud, des infections asymptomatiques ont été détectées à partir d'écouvillons obtenus lors des visites d'étude auxquelles ils ont participé, mais ne sont pas résumées ici car il n'y avait qu'un petit nombre de points temporels pour la détection de ces cas.
Tous les cas de COVID-19 ont été examinés par deux membres d'une équipe d'examen clinique indépendante masquée qui a évalué les détails cliniques, y compris les antécédents médicaux, les symptômes, les événements indésirables et les résultats des prélèvements, et a attribué des scores de gravité selon l'échelle de progression clinique de l'OMS.
Pour les participants symptomatiques au COV002 au Royaume-Uni, un prélèvement hebdomadaire s'est poursuivi avant et après que les participants aient signalé les symptômes au site d'étude. Ainsi, un participant qui a signalé des symptômes et qui a été évalué cliniquement peut également avoir vu des écouvillons supplémentaires renvoyer des résultats positifs par le biais du processus de test asymptomatique pendant plusieurs semaines. En outre, en raison du grand nombre de travailleurs de la santé inscrits à ces études, certains participants ont été testés conformément à leurs politiques de dépistage sur le lieu de travail et ces résultats ont également été saisis dans la base de données pour examen par le comité d'évaluation des effets masqués. Une évaluation exploratoire plus approfondie de la durée pendant laquelle les participants sont restés positifs au TAAN, et les sources d'information utilisées pour la détection des cas seront établies dans les analyses futures.Résultats
Tous les participants ont reçu un numéro de téléphone d'urgence 24 heures sur 24 pour contacter le médecin de l'étude sur appel pendant la durée de l'étude afin de signaler toute maladie. Les événements indésirables graves ont été enregistrés tout au long de l'étude et examinés à chaque visite d'étude, la causalité étant attribuée par l'investigateur du site. Les événements ont été codés cliniquement selon le Medical Dictionary for Regulatory Activities.
analyses statistiques
Les participants randomisés qui ont reçu au moins une dose dans toutes les études sont inclus dans l'analyse de sécurité. Cependant, chaque étude devait répondre aux critères pré-spécifiés d'avoir au moins cinq cas éligibles à l'inclusion dans le critère de jugement principal avant qu'une étude soit incluse dans les analyses d'efficacité. Ni le COV001 ni le COV005 ne répondaient à ces critères et ne sont donc pas inclus dans l'évaluation de l'efficacité pour cette analyse intermédiaire. On s'attend à ce qu'ils soient inclus dans les évaluations d'efficacité dans les analyses futures une fois que de nouveaux cas se sont accumulés. De plus, seuls les groupes d'efficacité pour COV002 (c'est-à-dire les groupes 4, 6, 9 et 10) ont été inclus.
L'efficacité du vaccin a été calculée comme 1 - risque relatif ajusté (ChAdOx1 nCoV-19 vs groupes témoins) calculé à l'aide d'un modèle de régression de Poisson avec une variance robuste.
Le modèle contenait des termes pour l'étude, le groupe de traitement et le groupe d'âge (18 à 55 ans, 56 à 69 ans et ≥ 70 ans) lors de la randomisation. Un modèle réduit qui ne contenait pas de terme pour l'âge a été utilisé pour les modèles touchés par des problèmes de convergence en raison du faible nombre de cas dans les groupes plus âgés. Le logarithme de la période à risque pour le critère d'évaluation principal pour l'analyse groupée a été utilisé comme variable de décalage dans le modèle pour ajuster les volontaires ayant des périodes de suivi différentes pendant lesquelles les événements se sont produits. L'incidence cumulée est présentée selon la méthode de Kaplan-Meier.Le plan d'analyse global groupé a permis une analyse d'efficacité intermédiaire et finale avec α ajusté entre les deux analyses en utilisant une fonction de dépense α gamma flexible, la signification étant déclarée si la borne inférieure de l'IC (1 - α)% est supérieure à 20%. Les preuves d'efficacité au moment de l'analyse intermédiaire n'ont pas été considérées comme une raison pour arrêter les essais et tous les essais continuent de recueillir des données supplémentaires qui seront incluses dans les analyses futures.
Il était prévu que la première analyse intermédiaire soit déclenchée lorsqu'au moins 53 cas chez des participants ayant reçu deux vaccins à dose standard (SD / SD) se sont accumulés qui répondaient à la définition du critère de jugement principal plus de 14 jours après la deuxième dose. Cette analyse fournit une puissance de 77% pour le seuil de 20% pour supposer une efficacité réelle du vaccin de 70%. Bien que le nombre de cas dans la cohorte SD / SD ait été utilisé comme déclencheur pour l'analyse intermédiaire, l'analyse primaire pré-spécifiée incluait à la fois les bénéficiaires SD / SD et LD / SD. En raison de l'augmentation rapide de l'incidence du COVID-19 au Royaume-Uni en octobre, plus de 53 cas s'étaient accumulés au moment du verrouillage des données pour cette analyse intermédiaire. Il y avait 98 cas disponibles pour inclusion dans les cohortes SD / SD. Sur la base de ces chiffres, le niveau α calculé à l'aide de la fonction de dépense gamma α pour cette analyse est de 4 · 16%.
Les participants ont été exclus de l'analyse d'efficacité primaire s'ils étaient séropositifs au départ ou s'ils n'avaient pas de résultat initial. Les autres exclusions incluaient ceux qui avaient des écouvillons positifs au TAAN dans les 14 jours suivant la deuxième vaccination, ou ceux qui ont arrêté l'étude avant d'avoir atteint le critère principal d'efficacité avec un temps de suivi de moins de 15 jours après la deuxième vaccination. Tous les motifs d'exclusion sont indiqués à l' annexe 1 (pages 5–8).
Une analyse de l'efficacité après le premier vaccin à dose standard chez ceux qui n'ont reçu que des vaccins à dose standard a été entreprise comme analyse secondaire. Les personnes étaient exclues si elles avaient un écouvillon NAAT positif dans les 21 jours suivant leur premier vaccin à dose standard.
Les participants ont été analysés en fonction des vaccins qu'ils ont reçus. Les analyses de sensibilité incluaient ceux qui étaient séropositifs au départ et une analyse en intention de traiter. Les analyses de sécurité incluent tous les participants randomisés qui ont reçu au moins une dose de n'importe quel vaccin dans n'importe quelle étude.
Les analyses de sous-groupes prédéfinis ne sont pas incluses dans ce rapport, mais seront présentées dans les analyses futures lorsqu'un plus grand ensemble de données sera disponible. Cependant, en réponse aux commentaires des critiques et de la rédaction, un petit nombre de comparaisons exploratoires de sous-groupes a été inclus pour explorer les différences d'efficacité dans les groupes LD / SD et SD / SD et les variables de confusion potentielles. La cohorte LD / SD au Royaume-Uni comprenait des participants âgés de 18 à 55 ans qui ont reçu leur deuxième dose après un écart important. L'âge et la différence de temps entre les vaccins étaient donc des facteurs de confusion potentiels et ont été explorés plus en détail dans des analyses de sous-groupes, limitées aux personnes âgées de 18 à 55 ans, à celles avec un intervalle de plus de 8 semaines entre les doses de vaccin et à une comparaison de celles dans le SD / SD cohorte recevant des vaccins à des intervalles courts (<6 semaines) ou longs (≥ 6 semaines).Des comparaisons de sous-groupes ont été effectuées en incorporant le terme d'interaction traitement par sous-groupe dans le modèle et en rapportant la valeur p pour le terme d'interaction.
L'analyse des données a été effectuée à l'aide de R (version 3.6.1 ou ultérieure). Des modèles robustes de Poisson ont été ajustés à l'aide de la fonction PROC GENMOD de SAS (version 9.4). Le niveau α pour l'analyse a été calculé à l'aide de la fonction gsDesign dans R. La date limite pour l'inclusion dans l'analyse était le 4 novembre 2020 et la date de verrouillage des données était le 21 novembre 2020.
Les quatre essais sont enregistrés sur ISRCTN89951424 (COV003) et ClinicalTrials.gov , NCT04324606 (COV001), NCT04400838 (COV002) et NCT04444674 (COV005).
Rôle de la source de financement
Résultats
Parmi les participants aux COV002 et COV003 inclus dans les analyses d'efficacité primaires, la majorité était âgée de 18 à 55 ans (6542 [86,7%] sur 7548 au Royaume-Uni et 3676 [89,9%] sur 4088 au Brésil; tableau 1 ). Les personnes âgées de 56 ans ou plus ont été recrutées plus tard et représentaient 12 · 2% de la cohorte totale dans l'analyse actuelle (1006 [13 · 3%] au Royaume-Uni et 412 [10 · 1%] au Brésil). 7045 participants (60,5%) étaient des femmes. 6902 (91,4%) participants au Royaume-Uni et 2723 (66,6%) participants au Brésil étaient blancs ( tableau 1 ). Les participants de référence de la population de tolérance sont présentés à l' annexe 1 (pages 9 à 10).
| COV002 (Royaume-Uni; LD / SD; N = 2741) | COV002 (Royaume-Uni; SD / SD; N = 4807) | COV003 (Brésil; tous SD / SD; N = 4088) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ChAdOx1 nCoV-19 (n = 1367) | MenACWY (n = 1374) | ChAdOx1 nCoV-19 (n = 2377) | MenACWY (n = 2430) | ChAdOx1 nCoV-19 (n = 2063) | MenACWY plus solution saline (n = 2025) | ||
| Années d'âge | |||||||
| 18–55 | 1367 (100 · 0%) | 1374 (100 · 0%) | 1879 (79 · 0%) | 1922 (79 · 1%) | 1843 (89 · 3%) | 1833 (90 · 5%) | |
| 56–69 | 0 | 0 | 285 (12 · 0%) | 293 (12 · 1%) | 209 (10 · 1%) | 187 (9 · 2%) | |
| ≥70 | 0 | 0 | 213 (9 · 0%) | 215 (8 · 8%) | 11 (0 · 5%) | 5 (0 · 2%) | |
| Sexe | |||||||
| Femme | 886 (64 8%) | 927 (67,5%) | 1378 (58 · 0%) | 1437 (59 · 1%) | 1261 (61 · 1%) | 1156 (57 · 1%) | |
| Masculin | 481 (35 · 2%) | 447 (32,5%) | 999 (42 · 0%) | 993 (40,9%) | 802 (38 9%) | 869 (42,9%) | |
| IMC, kg / m2 | 25 · 2 (22 · 8–28 · 7) | 25 · 3 (22 · 7–28 · 8) | 25 4 (22 9 à 28 7) | 25 · 5 (22 · 9–29 · 1) | 25 6 (22 8 à 29 1) | 25 · 6 (23 · 1–29 · 0) | |
| Ethnicité | |||||||
| blanc | 1257 (92 · 0%) | 1278 (93 · 0%) | 2153 (90 · 6%) | 2214 (91 · 1%) | 1357 (65 8%) | 1366 (67,5%) | |
| Noir | 6 (0,4%) | 2 (0 · 1%) | 17 (0,7%) | 14 (0 · 6%) | 230 (11 · 1%) | 210 (10 4%) | |
| asiatique | 76 (5 · 6%) | 59 (4 · 3%) | 137 (5 · 8%) | 138 (5 · 7%) | 54 (2 · 6%) | 53 (2 · 6%) | |
| Mixte | 19 (1 · 4%) | 22 (1 · 6%) | 48 (2 · 0%) | 42 (1 · 7%) | 410 (19 9%) | 386 (19·1%) | |
| Other | 9 (0·7%) | 13 (0·9%) | 22 (0·9%) | 22 (0·9%) | 12 (0·6%) | 10 (0·5%) | |
| Health and social care setting workers | 1236 (90·4%) | 1253 (91·2%) | 1441 (60·6%) | 1513 (62·3%) | 1833 (88·9%) | 1775 (87·7%) | |
| Comorbidities | |||||||
| Cardiovascular disease | 104 (7·6%) | 92 (6·7%) | 264 (11·1%) | 266 (10·9%) | 271 (13·1%) | 244 (12·0%) | |
| Respiratory disease | 158 (11·6%) | 176 (12·8%) | 285 (12·0%) | 316 (13·0%) | 215 (10·4%) | 210 (10·4%) | |
| Diabetes | 18 (1·3%) | 15 (1·1%) | 58 (2·4%) | 60 (2·5%) | 59 (2·9%) | 60 (3·0%) | |
Une petite proportion de participants était séropositive au départ (138 [1 · 3%] sur 10 673 au Royaume-Uni et 235 [2 · 3%] sur 10 002 au Brésil). Trois participants séropositifs au départ ont eu des prélèvements ultérieurs positifs au TAAN. Un participant a eu une infection asymptomatique 3 semaines après une première dose de ChAdOx1 nCoV-19. Deux autres participants du groupe témoin avaient des infections symptomatiques 8 semaines et 21 semaines après le prélèvement de leur échantillon de base.
Il y a eu 131 cas de COVID-19 symptomatique chez des receveurs LD / SD ou SD / SD qui étaient éligibles pour l'inclusion dans l'analyse d'efficacité primaire plus de 14 jours après la deuxième dose de vaccin ( tableau 2 ). Il y a eu 30 (0,5%) cas parmi 5807 participants dans le bras vaccin et 101 (1 · 7%) cas parmi 5829 participants dans le groupe témoin, ce qui a entraîné une efficacité du vaccin de 70,4% (IC 95,8% 54 · 8–80 · 6; tableau 2 ; figure ). Chez les participants qui ont reçu deux vaccins à dose standard, l'efficacité du vaccin était de 62 · 1% (IC à 95% 41 · 0–75 · 7), tandis que chez ceux qui ont reçu une faible dose comme première dose de vaccin, l'efficacité était plus élevée à 90 · 0% (67 · 4–97 · 0; p interaction = 0 · 010; tableau 2 ; annexe 1 p. 12–13).
| Nombre total de cas | ChAdOx1 nCoV-19 | Contrôle | Efficacité du vaccin (IC) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n / N (%) | Taux d'incidence pour 1000 personnes-années (personnes-jours de suivi) | n / N (%) | Taux d'incidence pour 1000 personnes-années (personnes-jours de suivi) | |||||
| Tous les destinataires LD / SD et SD / SD | 131 | 30/5807 (0 · 5%) | 44 · 1 (248 299) | 101/5829 (1 · 7%) | 149 · 2 (247 228) | 70 · 4% (54 · 8 à 80 · 6) | ||
| COV002 (Royaume-Uni) | 86 | 18/3744 (0 · 5%) | 38 · 6 (170 369) | 68/3804 (1 · 8%) | 145 · 7 (170 448) | 73 · 5% (55 · 5 à 84 · 2) | ||
| Destinataires LD / SD | 33 | 3/1367 (0,2%) | 14 9 (73313) | 30/1374 (2 · 2%) | 150 · 2 (72 949) | 90 · 0% (67 · 4 à 97 · 0) | ||
| Destinataires SD / SD | 53 | 15/2377 (0,6%) | 56 · 4 (97056) | 38/2430 (1 · 6%) | 142 · 4 (97 499) | 60 · 3% (28 · 0 à 78 · 2) | ||
| COV003 (Brésil; tous SD / SD) | 45 | 12/2063 (0 · 6%) | 56 · 2 (77 930) | 33/2025 (1 · 6%) | 157 · 0 (76 780) | 64 · 2% (30 · 7 à 81 · 5) | ||
| Tous les destinataires SD / SD | 98 | 27/4440 (0 · 6%) | 56 · 4 (174 986) | 71/4455 (1 · 6%) | 148·8 (174 279) | 62·1% (41·0 to 75·7) | ||
| Other non-primary symptomatic COVID-19 disease | 18 | 7/5807 (0·1%) | 10·3 (248 299) | 11/5829 (0·2%) | 16·3 (247 228) | 36·4% (−63·8 to 75·3) | ||
| Any symptomatic COVID-19 disease | 149 | 37/5807 (0·6%) | 54·4 (248 299) | 112/5829 (1·9%) | 165·5 (247 228) | 67·1% (52·3 to 77·3) | ||
| Asymptomatic or symptoms unknown (COV002) | 69 | 29/3288 (0·9%) | 69·8 (151 673) | 40/3350 (1·2%) | 96·0 (152 138) | 27·3% (−17·2 to 54·9) | ||
| LD/SD recipients | 24 | 7/1120 (0·6%) | 41·4 (61 782) | 17/1127 (1·5%) | 100·6 (61 730) | 58·9% (1·0 to 82·9) | ||
| SD/SD recipients | 45 | 22/2168 (1·0%) | 89·4 (89 891) | 23/2223 (1·0%) | 92·9 (90 408) | 3·8% (−72·4 to 46·3) | ||
| Any NAAT-positive swab | 221 | 68/5807 (1·2%) | 100·0 (248 299) | 153/5829 (2·6%) | 226·0 (247 228) | 55·7% (41·1 to 66·7) | ||
† IC 95 · 8% utilisé pour l'analyse primaire.
‡ Efficacité du vaccin calculée à partir d'un modèle de Poisson robuste réduit non ajusté en fonction de l'âge. Tous les autres modèles incluaient un ajustement pour l'âge.
§ La valeur p pour le terme d'interaction comparant LD / SD avec SD / SD est p = 0 · 010.
¶ L' autre maladie à COVID-19 symptomatique non primaire comprend les cas qui présentent des symptômes autres que les cinq principaux symptômes requis pour être inclus dans l'analyse principale (p. Ex., Un participant qui a la diarrhée et un malaise mais pas de fièvre, de toux, d'essoufflement, anosmie ou agueusie).
Les résultats des analyses de sensibilité, y compris les participants séropositifs au départ et en intention de traiter, étaient très similaires aux résultats principaux (données non présentées).
Les résultats des comparaisons de sous-groupes présentés dans cette analyse étaient similaires aux résultats globaux ( tableau 3 ). Dans la cohorte SD / SD UK âgée de 18 à 55 ans, 49 cas étaient disponibles pour inclusion dans l'analyse et l'efficacité du vaccin était de 59 · 3% (IC à 95% 25 · 1 à 77 · 9; p interaction = 0 · 019 ; tableau 3 ). Lorsqu'elle était davantage limitée à ceux qui avaient reçu leurs vaccins à plus de 8 semaines d'intervalle, 33 cas ont été inclus dans l'analyse SD / SD et l'efficacité du vaccin était de 65,6% (24,5 à 84,4; p interaction = 0,082; tableau 3 ; annexe 1pp 12-13). Dans les cohortes SD / SD au Royaume-Uni et au Brésil, l'efficacité du vaccin était similaire lorsqu'elle était analysée en sous-groupes en fonction du temps entre les vaccins, à 53,4% (−2,5 à 78,88) chez les participants avec moins de 6 semaines d'intervalle entre les doses et 65 · 4% (41 · 1 à 79 · 6) chez les participants avec au moins 6 semaines d'intervalle (p interaction = 0 · 56; tableau 3 ).
| Nombre total de cas | ChAdOx1 nCoV-19 | Contrôle | Efficacité du vaccin (IC à 95%) | valeur p pour l'interaction | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| COV002 (Royaume-Uni), 18 à 55 ans | .. | .. | .. | .. | 0 · 019 | |
| Destinataires LD / SD | 33 | 3/1367 (0,2%) | 30/1374 (2 · 2%) | 90 · 0% (67 · 3 à 97 · 0) | .. | |
| Destinataires SD / SD | 49 | 14/1879 (0,7%) | 35/1922 (1 · 8%) | 59 · 3% (25 · 1 à 77 · 9) | .. | |
| COV002 (Royaume-Uni), de 18 à 55 ans avec un intervalle de> 8 semaines entre les doses de vaccin | .. | .. | .. | .. | 0 · 082 | |
| Destinataires LD / SD | 33 | 3/1357 (0,2%) | 30/1362 (2 · 2%) | 90 · 0% (67 · 3 à 97 · 0) | .. | |
| Destinataires SD / SD | 34 | 8/1407 (0,6%) | 26/1512 (1 · 7%) | 65 · 6% (24 · 5 à 84 · 4) | .. | |
| Tous SD / SD (Royaume-Uni et Brésil) | .. | .. | .. | .. | 0 · 557 | |
| <6 semaines d'intervalle entre les doses de vaccin | 28 | 9/1702 (0 · 5%) | 19/1698 (1 · 1%) | 53 · 4% (−2 · 5 à 78 · 8) | .. | |
| ≥ 6 semaines d'intervalle entre les doses de vaccin | 70 | 18/2738 (0,7%) | 52/2757 (1 · 9%) | 65 · 4% (41 · 1 à 79 · 6) | .. | |
† Modèle ajusté pour l'IMC (<30 vs ≥ 30 kg / m 2 ), le statut d'agent de santé (oui vs non), l'origine ethnique (blanc vs non blanc), l'âge (<56 ans vs ≥ 56 ans) et l'étude (COV002 contre COV003).
| Nombre total de cas | ChAdOx1 nCoV-19 | Contrôle | Efficacité du vaccin (IC à 95%) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| n / N (%) | Incidence pour 1000 personnes-années (personnes-jours de suivi) | n / N (%) | Incidence pour 1000 personnes-années (personnes-jours de suivi) | |||
| COV002 (Royaume-Uni) | 90 | 28/3060 (0,9%) | 35 · 4 (288 955) | 62/3064 (2 · 0%) | 78 · 5 (288 395) | 55 · 0% (29 · 7 à 71 · 1) |
| COV003 (Brésil) | 102 | 23/3247 (0,7%) | 46 · 7 (179 743) | 79/3233 (2 4%) | 162 · 4 (177 693) | 71 · 2% (54 · 2 à 81 · 9) |
| COVID-19 symptomatique primaire | 192 | 51/6307 (0,8%) | 39 · 7 (468 698) | 141/6297 (2 · 2%) | 110 · 5 (466088) | 64 · 1% (50 · 5 à 73 · 9) |
| Autre COVID-19 symptomatique non primaire | 21 | 12/6307 (0 · 2%) | 9 4 (468 698) | 9/6297 (0,1%) | 7 · 1 (466088) | −32 · 8% (−214 · 8 à 44 · 0) |
| Tout COVID-19 symptomatique | 213 | 63/6307 (1 · 0%) | 49 · 1 (468 698) | 150/6297 (2 4%) | 117 · 5 (466088) | 58 · 3% (44 · 0 à 68 · 9) |
| Asymptomatique ou symptômes inconnus (COV002) | 71 | 34/2751 (1 · 2%) | 46 · 8 (265 142) | 37/2760 (1 · 3%) | 51 · 0 (264 994) | 7 · 8% (−46 · 7 à 42 · 1) |
| Tout écouvillon positif NAAT | 291 | 102/6307 (1 · 6%) | 79 · 5 (468 698) | 189/6297 (3 · 0%) | 148 · 1 (466088) | 46 · 3% (31 · 8 à 57 · 8) |
† L' autre maladie à COVID-19 symptomatique non primaire comprend les cas qui présentent des symptômes autres que les cinq principaux symptômes requis pour être inclus dans l'analyse principale (p. Ex., Un participant qui a la diarrhée et un malaise mais pas de fièvre, toux, essoufflement, anosmie ou agueusie).
‡ L' efficacité du vaccin a été calculée à partir d'un modèle de Poisson robuste réduit (excluant la catégorie du groupe d'âge en raison de l'échec de la convergence du modèle complet). Les participants avec un prime à faible dose ont été exclus.
| ChAdOx1 nCoV-19 (n = 12021) | MenACWY ou contrôle salin (n = 11724) | |
|---|---|---|
| Hospitalisation (score OMS de progression clinique ≥4) | ||
| ≤ 21 jours après la première dose | 2 | 6 |
| > 21 jours après la première dose et ≤ 14 jours après la deuxième dose | 0 | 5 |
| > 14 jours après la deuxième dose | 0 | 5 |
| COVID-19 sévère (score de progression clinique OMS ≥6) | ||
| ≤ 21 jours après la première dose | 0 | 0 |
| > 21 jours après la première dose et ≤ 14 jours après la deuxième dose | 0 | 1 |
| > 14 jours après la deuxième dose | 0 | 1 |
Dans les quatre études, le vaccin avait un bon profil d'innocuité avec des événements indésirables graves et des événements indésirables d'intérêt particulier équilibrés dans les bras de l'étude. Des événements indésirables graves sont survenus chez 168 participants, dont 79 ont reçu ChAdOx1 nCoV-19 et 89 ont reçu MenACWY ou une solution saline de contrôle ( annexe 1 pp 15–18). Il y a eu 175 événements (84 dans le groupe ChAdOx1 nCoV-19 et 91 dans le groupe témoin), dont trois ont été considérés comme possiblement liés au vaccin expérimental ou témoin. Un cas d'anémie hémolytique dans le groupe témoin de l'étude de phase 1/2 au Royaume-Uni survenu 10 jours après le vaccin MenACWY a été considéré comme possiblement lié à l'intervention et a été décrit précédemment.
Un cas de myélite transverse a été rapporté 14 jours après la vaccination de rappel ChAdOx1 nCoV-19 comme étant possiblement lié à la vaccination, le comité neurologique indépendant considérant que le diagnostic le plus probable est celui d'une démyélinisation idiopathique de la moelle épinière à court segment. Un événement indésirable grave potentiellement lié au vaccin a été signalé 2 jours après la vaccination en Afrique du Sud chez une personne qui a enregistré une fièvre supérieure à 40 ° C, mais qui s'est rétablie rapidement sans autre diagnostic et n'a pas été hospitalisée. Le participant reste masqué à l'attribution de groupe, continue dans l'essai et a reçu une deuxième dose du vaccin attribué sans réaction similaire.Il y a eu deux autres cas de myélite transverse qui ont été initialement rapportés comme potentiellement liés, mais qui ont par la suite été jugés peu susceptibles d'être liés à la vaccination par un comité indépendant d'experts neurologiques. Un cas survenu 10 jours après une première vaccination avec ChAdOx1 nCoV-19 a été initialement évalué comme possiblement lié, mais plus tard considéré comme improbable par l'investigateur du site lorsque des investigations plus poussées ont révélé une sclérose en plaques préexistante, mais non reconnue auparavant. Le deuxième cas a été signalé 68 jours après la vaccination MenACWY. Bien que considéré comme possiblement lié par l'investigateur du site au moment du rapport, un panel indépendant d'experts neurologiques a estimé que cela était peu probable. Tous les participants à l'essai se sont rétablis ou sont dans un état stable ou en amélioration.
Quatre décès non liés au COVID-19 ont été signalés dans les études (trois dans le bras témoin et un dans le bras ChAdOx1 nCoV-19) qui ont tous été considérés comme non liés au vaccin, la cause de décès étant évaluée comme un accident de la route, force contondante traumatisme, homicide et pneumonie fongique.
Discussion
La population d'analyse pré-spécifiée, qui a été déterminée à la suite des commentaires des régulateurs nationaux et internationaux avant la levée de l'insu de l'étude, comprenait une analyse groupée de plusieurs pays pour améliorer la généralisabilité et l'inclusion de deux sous-groupes de dose dans l'essai britannique. Cette stratégie de mise en commun a été autorisée par l'investigateur en chef (AJP) et le statisticien de l'étude (MV), sans souci de mise en commun des différents groupes de contrôle, et a été acceptée par les régulateurs impliqués dans les discussions. On craignait initialement que le schéma LD / SD ait une efficacité inférieure à SD / SD, et l'acceptation par les autorités de réglementation de l'inclusion des deux schémas d'essai (LD / SD et SD / SD) dans l'analyse reposait sur l'observation que ces schémas ont généré des niveaux similaires d'anticorps de liaison,et augmenterait donc la taille de l'échantillon disponible pour l'analyse sans compromettre l'efficacité. La discussion sur la mise en commun et l'inclusion de la DL / DS a eu lieu à un moment où les taux de maladie étaient faibles au Royaume-Uni et, face à la pandémie, il a été convenu que la mise en commun pourrait fournir la lecture la plus précoce possible de l'efficacité qui pourrait contribuer à la santé.
Aucun essai antérieur n'a été publié sur l'efficacité d'un vaccin contre le coronavirus à vecteur viral et cette étude fournit donc la première preuve examinée par des pairs que l'induction de réponses immunitaires contre la protéine de pointe à l'aide de vecteurs viraux offre une protection contre la maladie chez l'homme, comme on l'a vu dans les modèles animaux.
Chez les participants qui ont reçu deux doses standard, l'efficacité contre le COVID-19 symptomatique primaire était constante au Royaume-Uni (efficacité de 60 · 3%) et au Brésil (efficacité de 64 · 2%), indiquant que ces résultats sont généralisables dans deux contextes divers avec des horaires différents pour la dose de rappel (la plupart des participants au Royaume-Uni recevant la dose de rappel plus de 12 semaines après la première dose et la plupart des participants au Brésil recevant leur deuxième dose dans les 6 semaines suivant la première). Les analyses exploratoires en sous-groupes incluses à la demande des examinateurs et des éditeurs n'ont pas non plus montré de différence significative dans les estimations d'efficacité en comparant celles avec une fenêtre de temps courte entre les doses (<6 semaines) et celles avec plus (≥ 6 semaines), bien qu'une exploration plus détaillée de la le moment des doses pourrait être justifié.
L'efficacité de 90 · 0% observée chez ceux qui ont reçu une faible dose comme prime au Royaume-Uni était étonnamment élevée par rapport aux autres résultats de l'étude. Bien qu'il soit possible que le hasard joue un rôle dans des résultats aussi divergents, un contraste d'efficacité similaire entre les receveurs LD / SD et SD / SD présentant des infections asymptomatiques étaye l'observation (58 · 9% [IC 95% 1 · 0 à 82 · 9] vs3,8% [-72,4 à 46,3]). Les analyses exploratoires en sous-groupes, incluses à la demande des examinateurs et des éditeurs, qui étaient limitées aux participants âgés de 18 à 55 ans, ou alignées (> 8 semaines) intervalles entre les doses, ont montré des résultats similaires. L'utilisation d'une faible dose pour l'amorçage pourrait fournir beaucoup plus de vaccins à distribuer à un moment où l'approvisionnement est limité, et ces données impliquent que cela ne compromettrait pas la protection. Alors qu'un vaccin qui pourrait prévenir le COVID-19 aurait un avantage substantiel pour la santé publique, la prévention de l'infection asymptomatique pourrait réduire la transmission virale et protéger ceux qui ont des problèmes de santé sous-jacents qui ne répondent pas à la vaccination, ceux qui ne peuvent pas être vaccinés pour des raisons de santé, et ceux qui n’auront pas accès ou ne pourront pas accéder à un vaccin, ce qui profitera à la société. cependant,les larges IC autour de nos estimations montrent que des données supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats préliminaires, ce qui sera fait dans les analyses futures des données accumulées dans ces essais en cours.
Des résultats similaires ont été observés pour d'autres vaccins où un nombre ou un type réduit de dose d'amorçage chez le nourrisson peut conduire à des réponses plus élevées à un vaccin de rappel.
Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour déterminer le mécanisme de l'augmentation de l'efficacité avec un schéma LD / SD, qui pourrait être dû à des niveaux plus élevés d'anticorps neutralisants, des niveaux inférieurs d'immunité anti-vectorielle avec une teneur en antigène vecteur plus faible de la première dose fonctionnalité d'anticorps différentielle ou immunité cellulaire, y compris avidité ou immunodominance altérée.D'autres développeurs de vaccins contre les coronavirus ont publié des résultats préliminaires de haut niveau dans des déclarations publiques, y compris une efficacité de plus de 90% rapportée pour le vaccin à ARNm de nanoparticules lipidiques BNT162b2,
92% d'efficacité pour le vaccin Spoutnik V (développé au Centre national de recherche en épidémiologie et microbiologie),et 94,5% pour le vaccin d'ARNm-1273 à nanoparticules lipidiques Moderna.La possibilité que plus d'un vaccin efficace contre le COVID-19 puisse être approuvé pour une utilisation dans un proche avenir est encourageante. Cependant, le contrôle du coronavirus pandémique ne sera atteint que si l'homologation, la fabrication et la distribution de ces vaccins peuvent être réalisées à une échelle sans précédent et si la vaccination est étendue à tous ceux qui sont vulnérables.Les directives de la Food and Drug Administration des États-Unis indiquent qu'elle autoriserait un vaccin contre le virus pandémique qui a montré une efficacité d'au moins 50%
et l'OMS a indiqué une efficacité minimale de 50% dans son profil de produit cible.Une étude de modélisation a révélé qu'un vaccin ayant une efficacité de 60 à 80% pourrait permettre de réduire les mesures de distanciation physique, mais cela nécessiterait toujours une couverture élevée.Les résultats ici indiquent que l'efficacité de ChAdOx1 nCoV-19 dépasse ces seuils et a le potentiel d'avoir un impact sur la santé publique.Une grande attention a été accordée à la confiance statistique dans les estimations de l'efficacité des vaccins, compte tenu de la taille de la population mondiale qui pourrait être vaccinée. Pour s'assurer que les estimations ponctuelles de l'efficacité dans les essais cliniques sont suffisamment robustes, certaines autorités réglementaires considèrent que la limite inférieure de l'IC pour l'efficacité devrait être supérieure à 20% (communication personnelle), avec d'autres autorités plus strictes et anticipant une limite inférieure de 30 % pour l'autorisation d'exercer.
Ici, nous présentons des données qui dépassent ces deux seuils dans l'analyse groupée, que nous avions convenu avec les régulateurs avant la levée de l'insu de l'étude, et qui respectent également les seuils fixés dans les analyses individuelles d'essais par pays et par bras d'étude.Nous avons conçu nos études au début de la pandémie et fixé notre principal critère d'évaluation de la maladie symptomatique sur la base d'analyses d'experts et de lignes directrices de Public Health England et de l'OMS alors que la première vague de maladie se propageait dans le monde, bien que celles-ci aient été considérablement mises à jour.
, Nous avons utilisé une définition restreinte de la maladie symptomatique, car de nombreux autres symptômes associés à la maladie COVID-19 ne sont pas spécifiques. Étant donné que les paramètres des protocoles pour différents vaccins ne sont pas bien alignés, nous reconnaissons qu'il sera difficile de comparer l'efficacité entre les programmes. Cependant, nous avons également inclus les admissions à l'hôpital et les maladies graves comme critère d'évaluation dans l'étude actuelle, ce qui pourrait être plus facile à évaluer par rapport à d'autres vaccins, et avons constaté que dans les dix cas disponibles pour analyse plus de 21 jours après la première dose, il y avait une protection complète contre l'hospitalisation pour COVID-19.Alors que les données présentées ici montrent que ChAdOx1 nCov-19 est efficace contre la maladie symptomatique, la plupart des cas se développant chez des adultes de moins de 55 ans à ce jour, la morbidité et la mortalité de la maladie dans une population d'adultes âgés constituent un facteur de santé publique important. et donc l'efficacité potentielle dans ce groupe d'âge. Nous avons rapporté des données d'immunogénicité montrant des réponses immunitaires similaires après la vaccination avec deux doses de ChAdOx1 nCov-19 chez les adultes plus âgés, y compris ceux de plus de 70 ans, par rapport à ceux de moins de 55 ans.
Comme les groupes d'âge plus âgés ont été recrutés plus tard que les groupes d'âge plus jeunes, il y a eu moins de temps pour que les cas s'accumulent et par conséquent, les données d'efficacité dans ces cohortes sont actuellement limitées par le petit nombre de cas, mais des données supplémentaires seront disponibles dans les analyses futures .Ces essais, menés sur trois continents différents, ont recruté des populations géographiquement et ethniquement diverses. On a vu que le COVID-19 sévère affecte de manière disproportionnée les personnes d'origine ethnique non blanche, ainsi que les hommes, les personnes en surpoids et les personnes âgées.
, Dans nos études, les caractéristiques démographiques des personnes inscrites variaient selon les pays. Au Royaume-Uni, la population inscrite était majoritairement blanche et, dans les groupes d'âge plus jeunes, comprenait davantage de participantes en raison de l'accent mis sur l'inscription des agents de santé. Il s'agit d'une population à risque généralement plus faible pour le COVID-19 sévère. Le profil démographique combiné à l'auto-écouvillonnage hebdomadaire pour une infection asymptomatique au Royaume-Uni se traduit par un profil de gravité des cas plus modéré. Au Brésil, il y avait une plus grande proportion d'ethnies non blanches et, là encore, la majorité des personnes inscrites étaient des agents de santé.Nous avons précédemment rendu compte de la réactogénicité locale et systémique du ChAdOx1 nCoV-19 et montré qu'il est toléré et que les effets secondaires sont moindres à la fois en intensité et en nombre chez les personnes âgées, avec des doses plus faibles, et après la deuxième dose. Bien que de nombreux événements indésirables graves aient été signalés dans l'étude en raison de la taille et de l'état de santé de la population incluse, aucun profil de ces événements n'a fourni un signal de sécurité dans l'étude. Trois cas de myélite transverse ont été initialement rapportés comme des effets indésirables graves inattendus suspectés, dont deux dans le bras d'étude du vaccin ChAdOx1 nCoV-19, déclenchant une pause d'étude pour un examen attentif dans chaque cas. Un examen clinique indépendant de ces cas a indiqué qu'un dans le groupe expérimental et un dans le groupe témoin sont peu susceptibles d'être liés aux interventions de l'étude,mais une relation restait possible dans le troisième cas. Une surveillance attentive de la sécurité, y compris les événements neurologiques, se poursuit dans les essais. Toutes les données de sécurité seront fournies aux régulateurs pour examen.
Dans cette analyse intermédiaire, nous n'avons pas été en mesure d'évaluer la durée de la protection, puisque les premiers essais ont été lancés en avril 2020, de sorte que tous les épisodes de maladie se sont accumulés dans les 6 mois suivant l'administration de la première dose. Des preuves supplémentaires seront nécessaires pour déterminer la durée de la protection et la nécessité de doses de rappel supplémentaires de vaccin.
Les résultats présentés dans cet article constituent les principales conclusions de la première analyse intermédiaire, qui sont fournies pour examen rapide par le public et les décideurs. Dans les analyses futures avec des données supplémentaires incluses au fur et à mesure qu'elles s'accumulent, nous étudierons les différences dans les sous-groupes clés tels que les cohortes plus âgées, l'origine ethnique, le schéma posologique et le moment des vaccins de rappel, et nous rechercherons des corrélats de protection.
Jusqu'à ce que l'immunité généralisée arrête la propagation du SRAS-CoV-2, des mesures de distanciation physique et de nouvelles thérapies sont nécessaires pour contrôler le COVID-19. Dans l'intervalle, un vaccin efficace a le potentiel d'avoir un impact majeur sur la pandémie s'il est utilisé dans les populations à risque de maladie grave. Ici, nous avons montré pour la première fois qu'un vaccin à vecteur viral, ChAdOx1 nCoV-19, est efficace et pourrait contribuer au contrôle de la maladie dans cette pandémie.
Contributeurs
AJP et SCG ont conçu l'essai et AJP est l'enquêteur en chef. AJP, PMF, DJ, MV et TL ont contribué au protocole et à la conception de l'étude. SACC, SAM, LYW, AVSH, ALG, VLB, SLB, QEB, AMC, MT, AS, KD, CJW, CJAD, PJL, ECT, LF, SNF, CAG, RL, TCD, PTH, HH, DMF, VL, AM, AI, AF, CB, GK, MET, AP, EPM, AVS, AVAM, CLC, ALG, AN, SDP, KMP, ES, RKS, RT et DPJT sont les chercheurs principaux du site d'étude. PKA, EP, DJ, PMF, SB, AMM, AML, KRWE, MNR, BA, PC, SK, KJE, AL, AF, SR, PJO, SHCH, SJ, HM, JV, IH, RM, YFM, NS, RS, MDS, MEEW, TLV, RC-J et CH ont contribué à la mise en œuvre de l'étude ou à la collecte de données. MV et SF ont fait l'analyse statistique. CMG, ADD, CCDJ et RT étaient responsables de la fabrication des vaccins. MV et AJP ont contribué à la préparation du rapport. Tous les auteurs ont revu et approuvé la version finale de manière critique.
Déclaration d'intérêts
L'Université d'Oxford a conclu un partenariat avec AstraZeneca pour poursuivre le développement de ChAdOx1 nCoV-19. SCG est co-fondateur de Vaccitech (collaborateurs dans le développement précoce de ce vaccin candidat) et nommé comme inventeur sur un brevet couvrant l'utilisation des vaccins à vecteur ChAdOx1 et une demande de brevet couvrant ce vaccin contre le SRAS-CoV-2 (PCT / GB2012 / 000467). TL est nommé en tant qu'inventeur sur une demande de brevet couvrant ce vaccin contre le SRAS-CoV-2 et a été consultant auprès de Vaccitech pour un projet indépendant, pendant la conduite de l'étude. PMF est consultant auprès de Vaccitech lors de la réalisation de l'étude. AJP est président du comité mixte sur la vaccination et l'immunisation (JCVI) du ministère britannique de la Santé et des Affaires sociales (DHSC), mais ne participe pas aux discussions sur les vaccins COVID-19 et est membre du SAGE de l'OMS.AJP est un chercheur principal du National Institute for Health Research (NIHR). Les opinions exprimées dans cet article ne représentent pas nécessairement les vues du DHSC, du JCVI, du NIHR ou de l'OMS. AVSH rapporte les frais personnels de Vaccitech, en dehors du travail soumis, et possède un brevet sur ChAdOx1 sous licence à Vaccitech (PCT / GB2012 / 000467), et pourrait bénéficier de revenus de redevances à l'Université d'Oxford provenant des ventes de ce vaccin par AstraZeneca et les titulaires de sous-licences . MS rapporte les subventions du NIHR et le soutien non financier d'AstraZeneca, pendant la conduite de l'étude; et les subventions de Janssen, GlaxoSmithKline, Medimmune, Novavax et MCM et les subventions et le soutien non financier de Pfizer, en dehors des travaux soumis. CG rapporte les honoraires personnels du Duke Human Vaccine Institute, en dehors du travail soumis.ADD rapporte les subventions et les honoraires personnels d'AstraZeneca, en dehors du travail soumis. AF est membre du JCVI et président du Groupe consultatif technique européen d'experts de l'OMS. AF déclare des subventions de recherche de Pfizer, GlaxoSmithKline, Sanofi, Merck Sharp & Dohme et Valneva, en dehors des travaux soumis. JV, TLV et IH sont des employés d'AstraZeneca. Les autres auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.
Partage de données
Remerciements
Matériel supplémentaire
- Annexe supplémentaire
- Annexe supplémentaire
Références
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- 8.Une mesure de résultat commune minimale définie pour la recherche clinique sur le COVID-19.Lancet Infect Dis. 2020; 20 : e192-e197
- 9.Une approche de régression de Poisson modifiée pour les études prospectives avec des données binaires.Suis J Epidemiol. 2004; 159 : 702-706
- dix.Immunogénicité des schémas d'amorçage à dose réduite du vaccin antiméningococcique conjugué de sérogroupe C suivi d'un rappel à 12 mois chez les nourrissons: essai contrôlé randomisé en ouvert.BMJ. 2015; 350 h1554
- 11.Pfizer et BioNTech annoncent le succès d'un candidat vaccin contre le COVID-19 dans la première analyse intermédiaire de l'étude de phase 3.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-announce-vaccine-candidate-againstDate: 9 nov.2020
Date de consultation: 15 novembre 2020
- 12.La première analyse intermédiaire des données du vaccin Spoutnik V contre COVID-19 des essais cliniques de phase III en Fédération de Russie a démontré une efficacité de 92%.https://sputnikvaccine.com/newsroom/pressreleases/the-first-interim-data-analysis-of-the-sputnik-v-vaccine-against-covid-19-phase-iii-clinical-trials-/Date: 11 novembre 2020
Date de consultation: 15 novembre 2020
- 13.Le candidat vaccin COVID-19 de Moderna atteint son critère principal d'efficacité dans la première analyse intermédiaire de l'étude COVE de phase 3.https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/modernas-covid-19-vaccine-candidate-meets-its-primary-efficacyDate: 16 nov.2020
Date de consultation: 17 novembre 2020
- 14.Développement et homologation de vaccins pour prévenir le COVID-19.https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/development-and-licensure-vaccines-prevent-covid-19Date: juin 2020
Date de consultation: 8 novembre 2020
- 15.Profils de produits cibles de l'OMS pour les vaccins COVID-19.https://www.who.int/publications/m/item/who-target-product-profiles-for-covid-19-vaccinesDate: 9 avril 2020
Date de consultation: 8 novembre 2020
- 16.Efficacité du vaccin nécessaire pour un vaccin contre le coronavirus COVID-19 pour prévenir ou arrêter une épidémie comme seule intervention.Am J Prev Med. 2020; 59 : 493-503
- 17.Définition de cas OMS COVID-19.https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Surveillance_Case_Definition-2020.1Date: 7 août 2020
Date de consultation: 8 novembre 2020
- 18.COVID-19: investigation et prise en charge clinique initiale des cas possibles.https://www.gov.uk/government/publications/wuhan-novel-coronavirus-initial-investigation-of-possible-cases/investigation-and-initial-clinical-management-of-possible-cases-of-wuhan- nouveau-coronavirus-wn-cov-infection # critèresDate: 2 octobre 2020
Date de consultation: 8 novembre 2020
- 19.COVID-19 en soins intensifs: épidémiologie de la première vague épidémique en Angleterre, au Pays de Galles et en Irlande du Nord.Soins intensifs Med. 2020; 46 : 2035-2047
- 20.Ethnicité et résultats cliniques dans COVID-19: une revue systématique et une méta-analyse.EClinicalMedicine. 2020;( publié en ligne le 12 novembre )
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- Tableau 1 Caractéristiques de base des participants inclus dans la population d'efficacité primaire, par étude et stratégie de dosage
- Tableau 2 Efficacité contre le SRAS-CoV-2 plus de 14 jours après une deuxième dose de vaccin ChAdOx1 nCoV-19 dans la population d'efficacité primaire
- Tableau 3 Comparaisons de l'efficacité des sous-groupes contre le SRAS-CoV-2 plus de 14 jours après une deuxième dose de vaccin ChAdOx1 nCoV-19 dans la population d'efficacité primaire
- Tableau 4 Efficacité contre le SRAS-CoV-2 plus de 21 jours après la première dose standard chez les participants séronégatifs qui n'ont reçu que des doses standard
- Tableau 5 Hospitalisations pour COVID-19 et COVID-19 sévère dans la population de tolérance
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